Protection/déprotection BOC

1-PROTECTION

Le groupe de protection BOC (tert-butyloxycarbonyle), composé chimiquement de dicarbonate de di-tert-butyle (Boc₂O) est probablement le groupe de protection d’amine le plus courant dans la chimie non peptidique. Les conditions de réaction pour la protection d’amine sont assez flexibles. Le processus offre généralement un rendement élevé et une conversion rapide dans des conditions relativement douces.

Il est normalement effectué dans de l’eau, de l’eau/THF, du THF ou de l’acétonitrile à température ambiante ou à chaleur modérée (40°C) en présence d’une base. Le dioxane et le méthanol ont également été désignés comme des solvants possibles pour la réaction, et le reflux d’un mélange biphasique de chloroforme et d’eau, avec une base de bicarbonate de sodium, est une méthode alternative courante.

Les bases courantes pour la transformation sont l’hydroxyde de sodium, le 4-diméthylaminopyridine (DMAP) et le bicarbonate de sodium.

Une méthode radicalement différente pour la préparation d’amines protégés consiste en la réaction directe d’un halogénure d’alkyle avec du di-tert-butyl-iminodicarboxylate. Bien que ça ne soit pas une vraie protection d’amine à proprement parler, cette méthode peut être utile pour la conception de la stratégie de synthèse.

Protocoles de réaction de référence

Préparer une solution dans le solvant de votre choix contenant l’amine, 2 à 3 équivalents de BOC et 1 à 1,5 équivalent de base. Agiter à température ambiante ou à une chaleur moyenne (40°C). La dilution à l’eau et l’extraction consécutive sont normalement utilisées pour isoler le produit.

Exemples

2-DEPROTECTION

La déprotection d’une amine à protection BOC passe par une simple hydrolyse de carbamate dans des conditions acides.

Le matériau de départ est dissous dans de l’eau ou dans un solvant organique, comme du toluène, du dichlorométhane ou de l’acétate d’éthyle. L’acide hydrochlorique concentrée ou l’acide trifluoroacétique (TFA) concentrée sont les acides de référence. La réaction est généralement rapide et se produit à température ambiante. Des systèmes biphasiques peuvent être utilisés ; l’amine protégée est alors dissoute dans la phase organique mélangée avec la solution aqueuse de l’acide. Deux autres méthodes de déprotection courantes permettent d’éviter le recours à un acide puissant. Elles peuvent être utiles pour les composés labiles aux acides. En revanche, la préparation de la réaction est légèrement plus complexe et les temps de réaction sont plus longs et peuvent atteindre 48 à 72 heures.

Les deux réactifs pouvant être utilisés sont l’iodure de triméthylsilyle (TMSI) et le bromure de zinc. Le matériau de départ est dissous dans un solvant organique, comme le dichloroéthane, avec le réactif (le TMSI est généralement ajouté au goutte à goutte) et la réaction est effectuée par agitation à température ambiante pendant 12 à 24 heures.

Benzylation/débenzylation

1-PROTECTION

Le dérivé du benzyle (Bn) est un autre groupe de protection d‘amine populaire. La  N-benzylation se produit par le biais d’une réaction de l’amine avec de l’halogénure de benzyle en présence d’une base.

Les solvants courants pour la réaction sont le méthanol, les autres alcools primaires, le DMF, l’acétonitrile et quelques autres solvants organiques polaires aprotiques.

Consultez la section "Amination des halogénures d’alkyle" pour plus d’informations sur la chimie et les protocoles de réaction de référence.

Une méthode alternative moins courante pour introduire le groupe de protection sur l’amine est l’amination réductrice du benzaldéhyde avec du cyanoborohydrure de sodium (NaBH₃CN) dans des conditions acides (HCl 6M), normalement dans du méthanol.

Protocoles de réaction de référence

Préparer une solution d’amine dans du méthanol ou de l’acétonitrile, ajouter 3 équivalents de bromure de benzyle et 3 équivalents de base (normalement du carbonate de potassium). Agiter la réaction dans des conditions de reflux pendant 3 à 6 heures. Une fois l’opération terminée, neutraliser le mélange de réaction à l’eau et extraire le produit avec un solvant organique approprié (par exemple, de l’acétate d’éthyle).

Amination réductrice :

Préparer une solution d’acide chlorhydrique 6M dans du méthanol et ajouter l’amine et 5 équivalents de benzaldéhyde. Agiter le mélange et laisser refroidir à 0°C, puis ajouter du cyanoborohydrure de sodium (1,5 équivalent). Agiter la réaction à température ambiante pendant 6 à 12 heures. Isoler le produit par évaporation de solvant sous vide et réaliser la purification.

2-DEPROTECTION

Le groupe de protection Bn est clivé sélectivement par l’hydrogénolyse à catalyse Pd.

La réaction peut être effectuée dans de nombreux solvants sous 1 à 3 bars de H₂ et à température modérée. Le catalyseur de choix est le Pd/C 10 %. Puisqu’il n’est pas nécessaire d’utiliser de l’hydrogène sous haute pression, de la verrerie de laboratoire classique peut être utilisée. L’utilisation d’appareils dédiés, comme un hydrogénateur-agitateur de Parr, peut être utile, et un autoclave dédié est requis dans certaines conditions spécifiques.

Le choix du bon catalyseur est un facteur clé pour la réussite de la déprotection. Plusieurs variantes de Pd/C sont disponibles sur le marché, et leurs performances relatives varient très fortement en fonction de la nature du matériau de départ et des conditions de réaction. Un Pd/C 10 % en coquille d’œuf est le catalyseur de choix pour cette déprotection. Le screening de plusieurs catalyseurs est souvent nécessaire pour identifier les conditions optimales pour la réaction.

La manipulation de catalyseurs Pd hétérogènes nécessite certaines précautions, car un catalyseur sec peut être pyrophore, tandis que dans des conditions "humides" normales et pendant la réaction, il est considéré comme un ingrédient chimique sûr et très évolutif.